脾细胞核恶持续性肿瘤是世界持续性十大常用的乳腺恶持续性肿瘤之一，其中所75%为脾透明细胞核恶持续性肿瘤（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）并占有了脾细胞核恶持续性肿瘤死亡的绝大部分。为了揭示ccRCC愈演愈烈的分子会机制，TCGA对特异持续性小组、表观遗传学小组、基因暗示小组顺利进行深入分析，断定成以外多种抑恶持续性肿瘤特异持续性缺少在内的ccRCC分子会特质。分析揭示VHL特异持续性异常是一个其本质在在意以外事件，随后PBRM1、SETD2、KDM5C、BAP1等特异持续性参加的特异持续性小组转变造成疾病方面，并与侵袭持续性表型方面。这些分析表明除了病理学评估以外，可以利用分子会特质对ccRCC患者顺利进行国际标准分析，同时断定成ccRCC愈演愈烈的特有特异持续性小组特质。过去忽视，ccRCC对传统的复发和恶持续性肿瘤具有反抗主导作用，疗程切除是局部的主要疗程手段。近年来，特异持续性小组深入分析断定成一些细胞核通道途径，而且FDA准许了方面抑制剂，但ccRCC患者对这些抑制剂的反应非常有限。这示意生成过程非常复杂，特异持续性小组、表观遗传学小组、基因暗示小组的单独深入分析可能不太可能正因如此面地断定成乳腺恶持续性肿瘤的型式以确定有效地的疗程法则，我们需要开发新的综合型深入分析策略持续性。2019年10年初31日，来自约翰霍普金斯大学的Hui Zhang和Daniel W. Chan、密歇根大学的Marcin Cieslik和Alexey I. Nesvizhskii 、西奈山伊坎的大学的Pei Wang和流行病学酵素小组深入分析协会（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）共同在Cell杂志上刊登Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma，通过对未有疗程的ccRCC和配对的恶持续性肿瘤旁较长时时有小组织起来试样顺利进行特异持续性小组、表观遗传学小组、基因暗示小组、酵素小组、残基酵素小组学的综合型深入分析，揭示特异持续性小组深入分析断定成一个与特异持续性小组渐进方面的独特分子会亚群；酵素-特异持续性小组学综合型深入分析断定成由特异持续性小组扭转所造成的酵素失调，其中所以外参加氧残基降解、酵素译者过程和残基频率调控等的亚基；对中所细胞因子核表层相对顺利进行深入分析，描绘了四种以不同细胞核通道为特质的诱发ccRCC冠状病毒。分析共收集110个未有疗程的RCC试样及84个十分相似对的恶持续性肿瘤旁较长时时有小组织起来（NAT）试样，对同一个试样顺利进行特异持续性小组、基因暗示小组和亚基小组学深入分析。亚基小组和残基亚基小组学深入分析分别断定成11355种亚基和42899种磷酸肽，其中所7150种亚基和20976种磷酸肽在所有样品都得到验证。为了必要多重数据的综合深入分析，对110个试样顺利进行正因如此特异持续性小组核酸、正因如此以外显子核酸和总RNA核酸，其中所107个顺利进行DNA残基深入分析，同时75个NAT试样顺利进行总RNA核酸。经过病理学评估和分子会特质深入分析后，103例ccRCC和80例NAT试样的数据主要用途后续深入分析。ccRCC的特异持续性小组学深入分析揭示细胞核核素质的转变有：细胞核核3p的臂素质缺少（93%），细胞核核5q的提很高（54%）、细胞核核14q的缺少（42%）、细胞核核7的提很高（34%）、细胞核核9的缺少（21%）。其中所，14个ccRCC试样中所揭示成尤其的拷贝数表征（CNVs），表示特异持续性小组的总体渐进。而且行政级别更很高的揭示成总体的特异持续性小组渐进，这与特异持续性小组非整倍体和预后不良有关的美联社相符合。61%的ccRCC揭示成一种或多种交叉意以外事件，主要愈演愈烈在细胞核核3q亚基和5号细胞核核（20%）、2号（11%）和8号（7%）等。新型细胞核核醛t（3：2），即3p缺少和2q提很高，与t（3：5）醛彼此时有排挤；细胞核核长条同时造成3q的提很高和3p缺少。总之，102例ccRCC试样中所都揭示成3p亚基的失调。体细胞核特异持续性的深入分析结果揭示，85%的ccRCC中所存在VHL的失调，是最常用的特异持续性；PBRM1、BAP1、KDM5C、SETD2的特异持续性比例分别为43%、17%、18%、16%，而且特异持续性特异持续性和DNA残基深入分析揭示特异持续性小组的失活造成mRNA和亚基的提很高。对启动子CpG群岛的残基顺利进行深入分析，根据在此之前美联社的CpG群岛残基表型；也（CIMP）顺利进行分类，36例CIMP+揭示成行政级别更很高、收尾更稍早、特异持续性小组渐进更很高等特质。特异持续性小组转变能够通过顺式主导作用不良影响同亚基的mRNA和酵素数量级，通过反式主导作用不良影响其他亚基。对mRNA、酵素和磷酸肽的综合深入分析，断定成对基因暗示素质、译者素质和译者后素质都有不良影响的特异持续性小组转变，并断定成与行政级别方面、恶持续性肿瘤与非恶持续性肿瘤小组织起来时有相异暗示的特异持续性途径。例如，与PI3K-mTOR频率方面的SQSTM1、OSBPL3、GOLPH3成现拷贝数表征（反式主导作用）；多能基因暗示位点YY1（反式主导作用）愈演愈烈特异持续性。对这些特异持续性小组转变顺利进行通道深入分析，揭示细胞核核3p的缺少造成低氧频率、激酶调控和生物合成的挂钩，氧残基、糖类降解和TCA重复的降到有关；5q的提很高造成mTORC1和MYC频率的挂钩，7p的提很高造成亚基译者和上皮时有充质转移频率的挂钩；9p缺少造成抑制位点CDKN2A缺少，与译者在在、m TOR、MYC频率挂钩有关；14q缺少造成WNT频率暗示降到，MYC频率、N-脂质润色、IFN- γ频率挂钩。其中所75%的CIMP+存在14q缺少，而且CIMP+揭示成MYC频率、亚基译者挂钩的顺式主导作用，并与氧残基（OXPHOS）挂钩和局部粘连提很高有方面持续性。深入分析ccRCC恶持续性肿瘤小组织起来和非恶持续性肿瘤小组织起来的亚基暗示相异，发掘出ccRCC中所565个亚基降到，255个亚基挂钩，其中所免疫反应、EMT、低氧、生物合成和mTOR频率在中所挂钩，TCA重复、糖类降解和OXPHOS通道降到。生物合成途径的亚基和m RNA 的挂钩具有耦合持续性；而OXPHOS只有亚基被降到，其mRNA没有转变，表明OXPHOS的调控愈演愈烈在译者素质。通过磷酸肽的数量级深入分析，断定成CDK1、MAPK1（ERK2）是大多数中所2个前三名最很高的磷酸-残基意以外事件。与S期进入/方面（CDK7-MCM2）和G2/M安全地（WEE1-CDK1）方面的残基残基在大多数中所升很高；几乎所有的都挂钩EGFR（MAPK的洛河特异持续性）的亚基和磷酸肽暗示，而对VEGF特异持续性如FLT和KDR则胺类暗示。纵向深入分析所有试样中所磷酸肽数量级相异，断定成几种磷酸肽共暗示网络平台，以外激酶和静脉生成两个不依赖于整体酵素小组和基因暗示小组转变的子系统。基于免疫分小组的一般特质，并结合基因暗示小组学、酵素小组学的特质，能够对ccRCC顺利进行分型：1）CD8+炎持续性；2）CD8-炎持续性；3）VEGF免疫缺乏；4）降解持续性免疫缺乏。例如，CD8+炎持续性展现成CD8+ T细胞核表层相对很高，免疫任由标记物PD1、PD-L1、PD-L2、CTLA4等特异持续性暗示挂钩，14号细胞核核缺少频率较很高等特质；CD8-炎持续性展现成天然免疫反应的特质，DC和细胞因子核居多，补体和凝血级联亚基暗示提很高等特质。国际标准是ccRCC的重要预后高效率，不一定和收尾、大小有关。很高行政级别中所，参加译者、mTOR频率、EMT等通道的特异持续性在mRNA和亚基素质以外挂钩，其他细胞核通道则在基因暗示小组和亚基小组成现非协同持续性挂钩，如激酶调控和DNA修复的mRNA提很高，而OXPHOS和N-脂质润色的亚基提很高。低行政级别的表现成特异持续性激酶、RAS、MAPK、Notch、RAP1频率通道等在mRNA和亚基的提很高，同时挂钩基因暗示方面过程的亚基暗示。根据的亚基小组相异将ccRCC分为3小组：ccRCC2很高暗示天然免疫和白血球扯粒状方面的亚基，ccRCC3挂钩生物合成、mTOR频率、低氧方面的亚基，ccRCC2和ccRCC3和较低的行政级别方面，仅ccRCC2与早期方面；ccRCC1挂钩适应持续性免疫、N-脂质润色、OXPHOS和糖类降解方面亚基，与很高行政级别和稍早期有关。总的来说，分析美联社了利用特异持续性小组、表观遗传学小组、基因暗示小组、酵素小组、残基酵素小组学等多种系统持续性对ccRCC顺利进行大规模亚基-特异持续性小组学深入分析，解释了特异持续性小组扭转对功能的不良影响，为从分子会病理学角度确实选择疗程方案提供了依据。原始成处：Did J. Clark, Sarana M. Dhanasekaran, Francesca Petralia, et al.Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma.Cell, Vol. 179, Issue 4, p964?83.e31Published in issue: October 31, 2019
