Nature：“瘦素”为何有助减肥？魔剪CRISPR破解20年答案

这一接连成果于4同月18日应用软件发表在《Nature》期刊。来自于塔夫茨大学该学院的神经研究团队透过“魔剪”技术CRISPR，在果蝇神经系统地区寻找一个神经回路，得出结论其正是leptin控制糖尿病、心血管疾病的直接靶标。与此同时，他们还揭示了leptin诱导嗜睡的两种不同机制。为中心leptin的谜题虽然为中心leptin的深入研究仍然为糖尿病、心血管疾病缺陷带给了改变，但是该底物的临床应用仍然有限。以前以来，研究团队们都希望可以发掘leptin在糖尿病、心血管疾病中所的吸引力。当leptin或者特异性失调，容易引致暴饮暴食，从而增加糖尿病、2型心血管疾病的高风险。然而，额外必要leptin却不用治疗这类疾病，因为大相当多糖尿病者都不属于leptin抗击体质（理由未知），所以限制了leptin的临床前景。虽然leptin特异性在多种神经蛋白中所隐含，但是多年的深入研究近乎未曾寻找作出反应leptin底物机制的特定神经系统。是否存有这一类特殊神经系统？科学界对此以前存有争议。“如果找不到leptin功用的真正靶点，深入研究将很难开展。” 塔夫茨该学院神经科学助理教授Dong Kong表示道，“从前，我们的深入研究回答了最大的失踪者——leptin如何工作？leptin抗击如何逐步形成？这些解法有助于leptin成为一种更有临床意义的底物，主要用途抗击糖尿病、心血管疾病。”颠覆另类观点在寻找leptin功用目标的过程中所，Dong Kong团队抓住了一个被忽视的辨认出——leptin以独立于激素的方式纠正1型心血管疾病，从而尝试跨过了leptin尖锐性的缺陷。他们以成年果蝇（不糖尿病）为仿真，透过链脲佐大肠杆菌（streptozotocin，损害十二指肠蛋白、阻止激素、leptin隐含）诱导心血管疾病，并记录患果蝇的脑干社交活动。结果表明，果蝇神经系统中所的AgRP神经系统（一类饥饿尖锐蛋白）非常活跃。深入研究医务人员推测，由链脲佐大肠杆菌诱导的leptin缺乏会酪氨酸AgRP神经系统。随后的深入研究也得出结论了这一假设——瘦素可以诱导AgRP神经系统，并迅速稳住心血管疾病！事实上，AgRP神经系统被认为是leptin的直接靶点并不是“新鲜事”。很早之前就已是这一假说，但是因为研究团队们透过以前风行的Cre-LoxP基因编辑技术敲除AgRP神经系统中所的leptin特异性，并没有显现出来类似于leptin缺失引致的糖尿病或者心血管疾病缺陷。所以，相当多研究团队退出了这一观点。从前，Dong Kong团队重燃信心，他们透过CRISPR基因编辑技术特异性敲除年轻成年果蝇的AgRP神经系统leptin特异性，显现出来了不一样的结果：AgRP神经系统缺失leptin特异性后，果蝇容易发生糖尿病和心血管疾病缺陷，同时很大持续性上遏制了leptin抗击糖尿病、心血管疾病的全力功用。这并不一定，AgRP神经系统或许是诱导leptin功用的主要蛋白。Leptin诱导AgRP 神经系统的机制除了揭示leptin功用的主要目标，Dong Kong团队还回答了一个关键缺陷，即leptin诱导AgRP 神经系统的机制。他们共计辨认出了两种不同的通路：1）pre-synaptic机制，脑干中所重要的诱导性GABAGABA负责管理诱导AgRP神经系统，从而影响leptin对于摄取食物的紧急作出反应。2）post-synaptic机制，对ATP尖锐的钾离子通道是leptin功主要用途AgRP神经系统（旨在诱导血糖、能量抵消）的关键成分。这一系列结果有助于寻找引致糖尿病、leptin抗击等缺陷的底物机制，从而为治疗提供不属于自己辨认出和思路。原始出处：Jie Xu et al， Genetic identification of leptin neural circuits in energy and glucose homeostases， Nature (2018). DOI： 10.1038/s41586-018-0049-7.